胚胎学家很早就发现了人工胚胎筛选过程中的这些问题（详见上一篇），并且一直致力于寻找可以提升移植成功率的新方法，因此在80年代就提出了用计算机来辅助这一操作的需求。受制于早期计算机图形学算法和硬件性能，绝大部分的想法和尝试都只是停留在论文层面，无法成为可商用产品。直到近年以来，以深度学习为代表的人工智能技术的出现，重新燃起了用AI辅助胚胎筛选的希望。
目前国际上已经出现了几款商用化的AI工具，可以帮助胚胎学家来评估胚胎质量。其中比较有代表性的包括瑞典Vitrolife公司的KIDScore和iDAScore， 澳大利亚Presagen公司的Life Whisperer，以及以色列Fairtility公司的CHLOE。我们将在本文中对这几种工具的原理做一个简单的介绍。
KIDScore和iDAScore
KIDScore和iDAScore是Vitrolife产品的两个前后版本，目前主推的已经是后者。两款软件均基于Vitrolife自己的Time-lapse培养箱系统，目前不能与其他品牌的硬件配合使用。
早期版本KIDScore基于传统机器学习的算法，分为D3（分裂胚）和D5（囊胚）两个模型。对于D3，胚胎师需要在软件中人工标注出胚胎的关键发育时间点（tPNf, t2, t3, t4, t5, t8,），以及关键参数NOT2PN（是否有两个原核）和66小时的卵裂球数量。对于D5,则需要人工提供时间点（PN, t2, t3, t4, t5, tB），以及输入囊胚的Gardner评分结果（ICM, TE）。软件计算后给出一个综合评分以及排名。从这一过程可以看出，KIDScore机器学习模型的输入就是上述人工标注结果（形态动力学参数），输出为一个综合评分，并不涉及胚胎的影像分析。KIDScore基于决策树的算法构建[1]，如下图所示
KIDScore D3 算法决策树
KIDScore仍然依赖人工标注的结果，因此不可避免还是会受到主观性的严重影响，也无法实际帮助胚胎师节省日常工作时间。
iDAScore 是目前Vitrolife力推的AI产品，iDAScore采用了深度学习的算法架构，可以完全实现自动化的标注，不再依赖于人工的标注。iDAScore将Time-lapase所拍摄的图片按时间序列排列后，作为一个整体数据输入模型。根据该公司发表的论文[2]，这组数据经过一个三维的CNN神经网络后得到一组特征值序列，然后再经过一个经典的LSTM模型来对这个序列进行分析，最终预测胚胎种植成功的概率。
iDAScore模型的原型图
iDAScore 基于深度学习模型构建算法，实现了全自动化的端到端的胚胎评价（从原始图片直接输出评分结果），是一个真正意义上的AI模型。但也是因为这种端到端模型的黑盒子特性，iDAScore系统无法提供除了最终评分以外的任何特征信息，也就是说它没有办法解释某个胚胎评分的依据。
iDAScore软件的评分结果界面，胚胎师根据评分决定是否移植/冷冻
从目前可以查到的资料来看，KIDScore D3版本单独取得了FDA的510k上市许可（许可证号 K182798）。
Life Whisperer
Life Whisperer 是澳大利亚Presagen公司的一款AI产品，目前提供了两个模块，分别是胚胎的质量评估，以及整倍体的预测。其产品主要以云服务的方式提供，生殖中心可以将自己的图片上传到该公司的服务器获得评分结果。目前主要应用于光学显微镜的照片，不需要昂贵的Time-lapse影像设备。其商业模式为按照评估的图片数量或者胚胎数量收取费用。
根据Life Whisperer所发布的论文[3]来分析，其算法是基于多个深度学习模型的组合[]，比如有模型对透明带部分进行评估，有模型对ICM部分进行评估，有模型对整个图片进行评估。最后通过投票等方式来确定最终的总体评估结果。
Life Whisperer 评分报告
从界面上分析，该软件也只提供最终的一个评分，没有给出进一步的解释或者是特征值。整个分析过程对于用户来说仍然是一个黑盒子。而且目前也只应用于光学显微镜下的囊胚评估。
Life Whisperer宣称已经在除美国以外的多个国家和地区（包括澳大利亚、加拿大、日本，欧洲、英国、印度、香港、马来西亚、泰国、越南等）获得了销售许可。该公司产品已通过欧盟HIPAA/GDPR 和 ISO 13485 的CE认证，不过这类认证仅用于保证产品的数据安全性，并不是医疗器械类的认证。
Chloe
相较于老牌厂家Vitrolife和早在2017年就开始起步的Life Whisperer团队，位于以色列特拉维夫的Fairtility成立于2019年，但其融资速度迅速，目前已经筹集了1850 万美金的风险投资（A轮），充分体现了资本市场对于这个领域的看好。
Fairtility 的辅助生殖AI产品名为Chloe，虽然理论上可以与不同品牌的培养箱对接，但目前看到这款软件的DEMO还是基于Vitrolife Time-lapse培养箱的影像来做分析，至少说明前期模型都是基于vitrolife的影像来建模的。也有传言他们的团队部分成员来自Vitrolife。
从该团队发表的论文[4]分析其模型如下:
首先对原始图片先用UNET模型做一次语义分割，把透明带以内的区域分离出来，如下图所示：
基于UNET的语义分割
模型基于Time-lapse延时显微镜拍摄的图片，不同的样本图片实际对应了不同的胚胎时刻。因此模型中采用了一种multi-head的结构，用不同的分支来预测不同时刻的图片
上述模型的预测结果，再输入一个ARIMA时域模型来进行最后的评分预测，以此来融合前面多个时刻的信息。从下图中整体的模型描述来看，Chloe利用语义分割预处理，用不同模型得到不同部位的评分，将所有这些结果在时域上融合处理后得到最终的分数。
理论上Chloe的产品可以对任何时刻的胚胎图片进行评估，当然实验证明只有在D3以后的评估结果才有实际价值，在此之前的AUC值都非常低。另外Chloe还提供了一套相对完善的软件功能，可以较好的将病例信息、胚胎信息、影像资料和评估结果结合在一起，也就是所谓的电子病历系统EMR（electronic medical record），这种方式可以让胚胎师在一个系统里保存、浏览和分析胚胎相关的数据，提高工作效率。
Chloe的一些软件界面
Chloe 宣称自己是第一个基于透明AI 的辅助生殖数据分析工具，它所宣称的“透明AI”包括以下几个要点：
1. Accountability 可信。用正确的方法训练出的机器学习模型
2. Fairness 公平。基于大样本、多中心、全球化、无偏见的数据集
3. Robustness & Reliability 稳定可靠。 经过全球同行评议认可的结果。
Chloe已经获得欧盟关于医疗设备的CE认证 Medical Device Regulation (EU) 2017/745.
总结
本文简单介绍了全球范围内可以见到的三家准商用的AI胚胎评估系统，实际上在这个方向上还有大量的科技机构、院校做了很多杰出的工作，但是大都还停留在论文或者demo阶段，离落地还有相当距离，因此未在本文讨论范围中。
本文没有去比较这三个系统各自的准确率、活产率等指标。主要是因为目前还没有人在统一的条件下去做对比实验。厂家各自发表的结果都是在自己合作的生殖中心、特定的数据集下的成果，直接对比并不公平也没有意义。但根据近年来发表的一系列回顾性对比研究结果来看，采用自动化AI评估系统可以有效提升最终的种植率，这一结论是毋庸置疑的。
如前面提到的，端到端的医学影像深度学习模型有一个固有的缺陷，就是缺乏可解释性，这一点大大阻碍了市场对于此类产品的接受程度。上述三个产品实际上都存在这个问题，对于胚胎评估只能给出一个最终的评分，无法有效提供更进一步的原理和参数解释。应该说推出较晚的Chloe系统已经意识到了这一点，该产品提出了“透明AI”的概念，但深究这个概念的内涵，仍然是隔靴搔痒。
如果我们只能从总体统计意义上说明一种工具的有效性，而无法对具体的个体分析过程进行解释，那么针对具体个体给出的评分的可信度就会大打折扣。
到目前为止，这几款产品的临床实验都还是回顾性的，没有真正前瞻性的实验报告。AI产品的有效性已经被开发者认可，但如何取得广大胚胎学家、临床医师认可仍然是一个巨大的挑战。
参考文献
[1] Petersen BM, Boel M, Montag M, Gardner DK. Development of a generally applicable morphokinetic algorithm capable of predicting the implantation potential of embryos transferred on Day 3. Hum Reprod 2016;31:2231–2244.
[2] Tran D, Cooke S, Illingworth PJ, Gardner DK. Deep learning as a predictive tool for fetal heart pregnancy following time-lapse incubation and blastocyst transfer. Hum Reprod. 2019 Jun 4;34(6):1011-1018.
[3] VerMilyea M, Hall JMM, Diakiw SM, Johnston A, Nguyen T, Perugini D, Miller A, Picou A, Murphy AP, Perugini M. Development of an artificial intelligence-based assessment model for prediction of embryo viability using static images captured by optical light microscopy during IVF. Hum Reprod. 2020 Apr 28;35(4):770-784.
[4] Erlich, I., Ben-Meir, A., Har-Vardi, I.et al. Pseudo contrastive labeling for predicting IVF embryo developmental potential. Sci Rep 12, 2488 (2022).